Razieh Ardali - Immunità addestrata

Sfruttare l’immunità addestrata per accrescere la resistenza dei suinetti alle infezioni precoci

Il nostro organismo è dotato di due meccanismi di difesa che ci proteggono dagli agenti patogeni. Storicamente si riteneva che soltanto il meccanismo adattativo fosse in grado di memorizzare l’esposizione a un agente patogeno avvenuta in precedenza e indurre il nostro organismo a rispondere in modo più energico al successivo incontro con quell’agente patogeno. Di recente, invece, diverse linee di studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che anche le cellule dell’immunità innata sono in grado di sviluppare memoria in risposta ad alcuni profili molecolari associati agli agenti patogeni (PAMP) o al danno cellulare (DAMP). Meccanicamente, l’esposizione transitoria di cellule innate come macrofagi, cellule Natural killer (NK) e cellule dendritiche a determinati PAMP e DAMP induce modifiche a lungo termine nel paesaggio epigenetico e metabolico delle stesse. Queste modifiche alterano la risposta delle cellule innate di fronte a nuovi stimoli uguali o differenti in due modi opposti, che definiamo «addestramento», caratterizzato da uno stato di iper-risposta, e «tolleranza», caratterizzato da uno stato di ipo-risposta.

L’aspetto interessante della memoria immunitaria innata è che agisce in modo aspecifico, il che è molto promettente per la profilassi e la lotta contro un’ampia gamma di malattie infettive, in particolare durante i primi anni di vita, quando gli animali sono ad alto rischio e fanno maggiore affidamento sul loro sistema immunitario innato.

Das Interessante am angeborenen Immungedächtnis ist, dass es unspezifisch wirkt und somit vielversprechend für die Prophylaxe und Bekämpfung eines breiteren Spektrums von Infektionskrankheiten ist, insbesondere in der frühen Lebensphase, wenn die Tiere einem hohen Risiko ausgesetzt und stärker auf ihr angeborenes Immunsystem angewiesen sind.

Intervista con la dottoressa Razieh Ardali

Qual era l’obiettivo della Sua tesi di dottorato?

La mia tesi mirava ad applicare il concetto di immunità addestrata a un modello suino. Per raggiungere questo obiettivo, abbiamo prima cercato di trovare candidati ligandi che avessero il potenziale di indurre la memoria immunitaria innata nelle cellule monocitiche dei suinetti utilizzando una modalità in vitro. Per comprendere i meccanismi cellulari e molecolari alla base della memoria immunitaria innata, abbiamo utilizzato un sequenziamento RNA time-course e un sequenziamento ATAC (Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing, ATAC-seq)). Con questi metodi, abbiamo valutato la firma epigenetica e trascrittomica di lunga durata delle cellule addestrate.

ITA — Come funziona l’immunità addestrata: l’esposizione delle cellule innate ad alcuni PAMP e DAMP modifica il paesaggio epigenetico e metabolico delle cellule. Alcune di queste modifiche permangono anche dopo la scomparsa degli stimoli e rendono le cellule pronte ad agire. Alla seconda esposizione allo stesso stimolo o a stimoli diversi, le cellule rispondono quindi con maggiore forza.

Quali sono i principali risultati a cui siete giunti?

Utilizzando diversi approcci sperimentali, abbiamo dimostrato che un ligando di NOD2* chiamato muramyl dipeptide (MDP) potrebbe essere un candidato efficace per indurre l’immunità addestrata nelle cellule monocitiche dei suini. Abbiamo anche dimostrato che, come per le cellule monocitiche umane e murine, il lipopolisaccaride (LPS*), un ligando di TLR4, serve come potente induttore di tolleranza, un’altra forma di memoria immunitaria innata. Inoltre, abbiamo analizzato gli effetti immunomodulatori dell’acido retinoico all-trans e la sua azione sugli effetti addestrativi del muramyl dipeptide e quelli tollerogenici del lipopolisaccaride.

In che misura questi risultati contribuiranno a far progredire la ricerca?

Il campo della «memoria immunitaria innata» è un settore di ricerca relativamente giovane. Gli esatti meccanismi molecolari che inducono l’immunità addestrata richiedono ulteriori indagini sistemiche. Lo studio dei meccanismi molecolari alla base della memoria immunitaria innata può ampliare la nostra comprensione della patogenesi di alcune malattie infiammatorie croniche e aprire la strada alla ricerca di approcci terapeutici. Questo campo ha anche un potenziale promettente per la modulazione dei vaccini e l’incremento della loro efficacia nella lotta contro gli agenti infettivi, un aspetto di grande importanza se pensiamo a come procede velocemente il cambiamento climatico e alla comparsa dei microrganismi resistenti ai microbicidi.

Cosa Le è piaciuto di più del Suo lavoro di tesi?

Sul piano personale, ogni momento del mio progetto di dottorato è stato gratificante, una lezione di vita. Dal punto di vista sociale, trasferirmi in un luogo completamente nuovo con una cultura differente, incontrare persone di diversa provenienza e imparare a comunicare e a fare nuove amicizie è stata un’esperienza meravigliosa. Dopo un po’, è come avere una seconda famiglia in un’altra parte del mondo.

Da un punto di vista professionale, ho imparato a progettare gli esperimenti secondo una logica, a unire poi i vari tasselli traendo conclusioni e rappresentazioni significative. Ho imparato che anche se si è bloccati in un punto, bisogna perseverare, aspettare pazientemente e provare. Alla fine, si rimane sorpresi dal fatto che le lezioni più importanti provengono spesso da quei momenti difficili.

Quali sono i Suoi progetti per il futuro?

Ci sono ancora diverse domande che devono trovare risposta nel mio progetto. Ci sarà quindi uno studio di follow-up di cui si occuperà Jana Mitrovic, la nuova studentessa di dottorato del gruppo del professor Artur Summerfield. L’obiettivo principale sarà quello di esaminare in vivo il potenziale addestrativo dei nostri candidati ligandi testati in vitro e vedere come questo influisce sulla risposta dei suinetti alla vaccinazione o agli agenti infettivi. Inoltre, vorremmo approfondire i meccanismi cellulari e molecolari dell’immunità addestrata utilizzando modelli suini e murini.

Per quanto mi riguarda, inizierò un nuovo progetto nel gruppo del professor Charaf Benarafa, incentrato sull’interazione tra microbioma, sistema immunitario e virus della peste suina africana (PSA).

*NOD2: è un recettore citosolico per il riconoscimento degli agenti patogeni (Pattern Recognition Receptors, PRR) che rileva la presenza di alcuni componenti batterici, MDP, un prodotto delle pareti cellulari dei batteri.

*TLR4 o Toll-like Receptor 4: è un PRR della membrana plasmatica che riconosce e risponde sia ai PAMP sia all’LPS.