Système immunitaire : en quoi la recherche sur les serpines est d’actualité?
Les cellules du système immunitaire protègent le corps contre les différents agents pathogènes (bactéries, virus, champignons). Pour cela, elles transportent un arsenal de molécules et d’enzymes qui sont destinées à lutter contre ces microorganismes pathogènes. Parmi les enzymes les plus actives, les protéases digèrent les protéines des microbes, entraînant leur mort ou détruisant leurs toxines.
Les protéases des cellules immunitaires sont cependant des armes à double tranchant qui peuvent endommager les cellules qui les portent. C’est pourquoi elles sont compartimentées dans des vésicules à l’intérieur de ces cellules, qui ne déversent ainsi leur contenu qu’en cas de danger.
En étudiant une famille de molécules contenues dans les cellules immunitaires, le groupe du Prof. Dr méd.vét. Charaf Benarafa a découvert la fonction d’une deuxième couche de protection contre les redoutables protéases : la famille des serpines (de l’anglais serine protease inhibitors). Ces serpines sont des inhibiteurs des protéases qui protègent nos cellules contre leurs propres armes !
La thèse de Nathan Leborgne nous a permis de comprendre que les serpines ont aussi une fonction très importante dans la régulation de processus inflammatoires indépendants de la mort cellulaire et ouvert de nouvelles perspectives de recherche sur la régulation de la réponse contre les infections.
Interview avec le Dr Nathan Leborgne sur sa thèse sur les serpines - un exemple de cran d'arrêt de notre système immunitaire.
Quel était l’objectif de votre thèse ?
L’objectif de ma thèse était d’étudier le rôle de deux membres de la famille des serpines – appelées serpine b1 et serpine b6 – dans les mécanismes inflammatoires et de survie de deux populations de cellules immunitaires. Les deux types de cellules immunitaires que nous avons choisies étaient les neutrophiles et les lymphocytes NKT (Natural Killer T cell), car elles sont cruciales dans la défense de notre corps contre les infections bactériennes. Au sein des neutrophiles, un objectif supplémentaire a été d’identifier l’ensemble des molécules ciblées par la protéase cathepsine G*, qui est l’une des protéases les plus importantes dans l’armement des neutrophiles et dont l’action est inhibée par la serpine b1 et la serpine b6.
Quels sont les résultats les plus importants de votre thèse ?
À l’aide d’une nouvelle technique de protéomique* appelée Terminal Amine Isotopic Labeling of Subrates ou « TAILS », j’ai pu identifier 91 cibles potentielles de la protéase cathepsine G dans les neutrophiles, chacune pouvant être impliquée dans les mécanismes inflammatoires et de survie du neutrophile. J’ai aussi démontré que la serpine b1a exprimée chez la souris et homologue du gène humain n’était pas indispensable dans la biologie des lymphocytes NKT. J’ai établi que le développement et l’activité immunitaire de ces cellules, et plus précisément leur expression de cytokine pro-inflammatoire, n’étaient pas régulés par les serpines.
Quel rapport entre un couteau et une serpine ? Les serpines sont en quelque sorte le cran d’arrêt de notre défense immunitaire ! Elles sont cruciales dans la défense de notre corps contre les infections bactériennes.
En quoi vos résultats vont-ils contribuer à faire avancer la recherche ?
L’identification de nouveaux substrats de la cathepsine G permet d’ouvrir de nouvelles perspectives. Les cibles impliquées dans la survie cellulaire ou l’inflammation du neutrophile pourront permettre à long terme de traiter des maladies dans lesquelles l’action du neutrophile est destructrice pour l’organisme, telles que l’athérosclérose ou encore les broncho-pneumopathies chroniques obstructives. Les résultats observés dans les lymphocytes NKT (Natural Killer T cell) permettent d’annoncer à la communauté scientifique qu’il faut poursuivre l’étude de la biologie de ces cellules en analysant l’influence de molécules autres que la serpine b1.
De quoi êtes-vous le plus fier dans ce travail ?
Entreprendre une thèse oblige à se remettre beaucoup en question. On rencontre de nombreux problèmes techniques et méthodologiques et on doute souvent de sa capacité à pouvoir réussir le projet. Je suis fier d’avoir persévéré pour mener ce travail à bout.
Qu’avez-vous particulièrement apprécié dans la réalisation de votre thèse ?
Le contact et les interactions avec les autres personnes travaillant à l’IVI. Particulièrement avec mon superviseur, le Prof. Dr Charaf Benarafa, mais aussi avec les autres étudiants, techniciens, professeurs et employés de l’IVI. J’ai beaucoup appris grâce à eux.
Comment se sont passées vos années à l’IVI ?
Mes quatre années à l’IVI sont passées en un rien de temps. J’ai beaucoup apprécié l’atmosphère de notre groupe, à la fois détendu mais sachant donner le maximum en période de travail intensif.
Quels sont vos prochains projets, qu’allez-vous faire ?
Mon objectif est de continuer dans la recherche scientifique et de poursuivre une carrière académique. En ce moment, je termine un projet découlant des résultats sur la protéase cathepsine G dans le même groupe, que j’espère publier prochainement. Ensuite, je continuerai par un post-doctorat à l’étranger dans le domaine de l’immunologie des protéases. Entre-temps, j’aimerais aussi voyager pendant plusieurs semaines si la situation sanitaire le permet.
Petit glossaire
*protéase cathepsine G : la protéase cathepsine G est une protéine qui possède un pouvoir catalytique, c’est-à-dire qu’elle est capable de couper d’autres protéines en un ou plusieurs fragments et de détruire ainsi des pathogènes assaillants. Cette capacité peut être aussi dangereuse pour son hôte, d’où la nécessité de la stocker dans des vésicules.
*technique de protéomique : une technique de protéomique est une technique de biologie moléculaire qui sert à étudier le protéome, c’est-à-dire l’ensemble des protéines d’un organisme.
*cytokine : une cytokine est une molécule qui régule l’inflammation. Elle est exprimée par diverses cellules de notre corps. Elle sert de messager pour les cellules de notre système immunitaire et permet de contrôler leur activité et fonction.
