Razieh Ardali - Trainierte Immunität

Nutzung der trainierten Immunität zur Verbesserung der Resistenz von Ferkeln gegen Infektionen im frühen Lebensalter 

Unser Körper ist mit zwei koordinierten Abwehrmechanismen ausgestattet, die uns vor Krankheitserregern schützen. Früher ging man davon aus, dass nur die adaptive Immunabwehr sich an eine frühere Exposition gegenüber einem Krankheitserreger erinnern und bei einem erneuten Kontakt mit diesem Erreger eine verstärkte Antwort hervorrufen könne. In jüngster Zeit haben jedoch eine Vielzahl von **In-vitro- und In-vivo-Studien gezeigt, dass die Zellen der angeborenen Immunität auch in der Lage sind, als Antwort auf bestimmte pathogen- oder schadenassoziierte molekulare Muster (PAMPs und DAMPs) ein Gedächtnis zu entwickeln. Eine vorübergehende Exposition von

Zellen wie Makrophagen, NK-Zellen und dendritischen Zellen gegenüber bestimmten PAMPs und DAMPs führt zu einem Mechanismus der langfristigen epigenetischen und metabolischen Veränderung der der Zellen. Diese Veränderungen führen auf zwei gegensätzliche Weisen zu einer anderen Reaktion der angeborenen Zellen auf spätere Angriffe durch dieselben oder andere Reize: «Training», gekennzeichnet durch einen hyperreaktiven Zustand, und «Toleranz», gekennzeichnet durch einen hyporeaktiven Zustand.

Das Interessante am angeborenen Immungedächtnis ist, dass es unspezifisch wirkt und somit vielversprechend für die Prophylaxe und Bekämpfung eines breiteren Spektrums von Infektionskrankheiten ist, insbesondere in der frühen Lebensphase, wenn die Tiere einem hohen Risiko ausgesetzt und stärker auf ihr angeborenes Immunsystem angewiesen sind.

Interview mit Dr. Razieh Ardali

Was war das Ziel Ihrer Dissertation?

Das Hauptziel meiner Arbeit war es, das Konzept der trainierten Immunität auf ein Schweinemodell zu übertragen.

Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir zunächst versucht, Ligandenkandidaten zu finden, die das Potenzial haben, in monozytären Schweinezellen ein angeborenes Immungedächtnis zu induzieren, und zwar in vitro. Um einen Einblick in die zellulären und molekularen Mechanismen zu erhalten, die dem angeborenen Immungedächtnis zugrunde liegen, haben wir eine Zeitreihen-RNA-Sequenzierung und eine Assay for Transposase-Accessible Chromatin (ATAC-Sequenzierung) verwendet. Mit diesen Methoden haben wir die dauerhafte epigenetische und transkriptomische Signatur der trainierten Zellen untersucht.

Allgemeiner Überblick über das Konzept der trainierten Immunität: Die Exposition angeborener Zellen gegenüber einigen PAMPs und DAMPs verändert die epigenetische und metabolische Landschaft der Zellen. Einige dieser Veränderungen bleiben auch nach Entfernung der Reize bestehen und versetzen die Zellen in einen reaktionsbereiten Zustand. Infolgedessen reagieren die Zellen bei der zweiten Exposition gegenüber denselben oder anderen Reizen stärker.

Welches sind die wichtigsten Ergebnisse Ihrer Dissertation?

Mit Hilfe mehrerer experimenteller Ansätze konnten wir zeigen, dass ein NOD2*-Ligand namens Muramyl-Dipeptid (MDP) ein wirksamer Kandidat für die Induktion einer ausgebildeten Immunität in monozytären Zellen von Schweinen sein könnte. Wir haben auch gezeigt, dass Lipopolysaccharid (LPS*), ein TLR4-Ligand, ähnlich wie bei menschlichen und murinen monozytären Zellen eine starke Toleranzinduktion bildet, eine weitere Form des angeborenen Immungedächtnisses. Weiter untersuchten wir die immunmodulatorischen Wirkungen der all-trans-Retinsäure und ihre Wirkungen auf die Trainingseffekte von MDP oder die tolerogenen Wirkungen von LPS.

Inwiefern werden Ihre Ergebnisse dazu beitragen, die Forschung voranzubringen?

Das Gebiet des «angeborenen Immungedächtnisses» ist ein relativ junges Forschungsgebiet. Die genauen molekularen Mechanismen, die eine ausgebildete Immunität hervorrufen, müssen noch weiter untersucht werden. Die Untersuchung der molekularen Mechanismen, die dem angeborenen Immungedächtnis zugrunde liegen, kann unser Verständnis der Pathogenese einiger chronischer Entzündungskrankheiten erweitern und den Weg für die Suche nach therapeutischen Zielen ebnen. Trainierte Immunität hat ein vielversprechendes Potenzial für die Modulation von Impfstoffen und die Verbesserung ihrer Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Infektionserregern. Dies ist angesichts des raschen Fortschreitens des Klimawandels und des Auftretens mikrobizidresistenter Mikroorganismen von grosser Bedeutung.

Was hat Ihnen an der Arbeit an Ihrer Dissertation besonders gefallen?

Für mich war jeder Moment meines PHD eine wichtige Lebenserfahrung. In sozialer Hinsicht war es für mich eine wunderbare Erfahrung, an einen völlig neuen Ort mit einer anderen Kultur zu ziehen, Menschen mit unterschiedlichem Hintergrund kennenzulernen und zu erfahren, wie man kommuniziert und neue Freunde findet. Nach einer gewissen Zeit fühlt es sich an, als hätte man eine zweite Familie in einem anderen Teil der Welt.

Aus beruflicher Sicht habe ich gelernt, wie man Experimente logisch konzipiert, die einzelnen Teile zusammensetzt und daraus sinnvolle Schlussfolgerungen ableitet. Ich habe gelernt, dass man, wenn man an einem bestimmten Punkt nicht weiterkommt, durchhalten, geduldig warten und es weiter versuchen sollte. Es wird sich auszahlen, und am Schluss wird man überrascht sein, dass die wichtigsten Dinge, die man gelernt hat, oft aus diesen schwierigen Zeiten stammen.

Was haben Sie vor, was sind Ihre Projekte und Pläne?

Es gibt noch einige Fragen, die in meinem Projekt beantwortet werden müssen. Daher wird es eine Folgestudie geben, die Jana Mitrovic, die neue Doktorandin in der Gruppe von Professor Artur Summerfield, übernehmen wird. Das Hauptziel besteht darin, das Trainingspotenzial unserer in vitro getesteten Liganden-Kandidaten in vivo zu testen und zu sehen, wie sich dies auf die Reaktion der Ferkel auf Impfungen oder Infektionserreger auswirkt. Ferner möchten wir die zellulären und molekularen Mechanismen der trainierten Immunität anhand von Schweine- und Mausmodellen näher untersuchen.

Was mich betrifft, so werde ich ein neues Projekt in der Gruppe von Professor Charaf Benarafa beginnen. Der Schwerpunkt des Projekts liegt auf dem Zusammenspiel zwischen dem Mikrobiom, dem Immunsystem und dem Virus der Afrikanischen Schweinepest (ASPV).

*NOD2: ist ein zytosolischer Erregererkennungsrezeptor (pathogen recognition receptor, PRR), der das Vorhandensein bestimmter bakterieller Komponenten (Muramyldipepid, MDP), eines Produkts der bakteriellen Zellwände, erkennt.

*TLR4 oder Toll-Like-Rezeptor 4: ist eine Plasmamembran-PRR, die PAMPs wie LPS erkennt und auf sie reagiert.

Letzte Änderung 20.08.2024