Nathan Leborgne - Serpine

Immunsystem: Warum ist die Erforschung von Serpinen von so grossem Interesse?

Die Zellen des Immunsystems schützen den Körper vor verschiedenen Krankheitserregern (Bakterien, Viren, Pilzen). Dazu tragen sie ein ganzes Arsenal an Molekülen und Enzymen mit sich, die diese pathogenen Mikroorganismen bekämpfen. Zu den aktivsten Enzymen gehören die Proteasen, die die Proteine der Mikroben verdauen, sodass diese absterben oder ihre Toxine zerstört werden.

Allerdings sind die Proteasen der Immunzellen zweischneidig, da sie auch die Wirtszellen, beschädigen können. Deshalb werden sie in Vesikeln innerhalb dieser Zellen kompartimentiert. Diese schütten ihren Inhalt nur bei Gefahr aus.

Mit der Untersuchung einer Familie von Molekülen, die in Immunzellen enthalten sind, hat die Gruppe um Prof. Dr. med. vet. Charaf Benarafa die Funktion einer zweiten Schutzschicht gegen die gefährlichen Proteasen entdeckt: die Familie der Serpine (aus dem Englischen serine protease inhibitors). Diese Serpine sind Protease-Inhibitoren, die unsere Zellen vor ihren eigenen Waffen schützen!

Nathan Leborgne hat mit seiner Doktorarbeit gezeigt, dass Serpine auch eine neue, sehr wichtige Funktion bei der Regulation von Entzündungsprozessen haben, die vom Zelltod unabhängig sind, und sie hat neue Forschungsperspektiven für die Regulation der Reaktion auf Infektionen eröffnet.

Interview mit Dr. Nathan Leborgne: Seine Doktorarbeit "Serpine – die schärfste Waffe unserer Immunabwehr? "

Was war das Ziel Ihrer Doktorarbeit?

Ziel meiner Doktorarbeit war es, die Rolle von zwei Mitgliedern der Familie der Serpine – Serpin b1 und Serpin b6 – in den Entzündungs- und Überlebensmechanismen zweier Immunzellpopulationen zu untersuchen. Die beiden Arten von Immunzellen, die wir auswählten, waren Neutrophile und NKT-Lymphozyten (Natural Killer T cell), da sie bei der Verteidigung unseres Körpers gegen bakterielle Infektionen von entscheidender Bedeutung sind. Ein weiteres Ziel bestand darin, innerhalb der Neutrophilen alle Moleküle zu identifizieren, die von der Protease Cathepsin G* angesteuert werden, die eine der wichtigsten Proteasen bei der «Bewaffnung» der Neutrophilen ist und deren Wirkung durch Serpin b1 und Serpin b6 gehemmt wird.

Welches sind die wichtigsten Ergebnisse Ihrer Dissertation?

Mithilfe einer neuen Proteomik*-Technik, der sog. Terminal Amine Isotopic Labeling of Subrates oder «TAILS» konnte ich 91 potenzielle Ziele der Cathepsin-G-Protease in Neutrophilen identifizieren, von denen jedes an den Entzündungs- und Überlebensmechanismen der Neutrophile beteiligt sein könnte. Ich habe auch nachgewiesen, dass das bei Mäusen exprimierte Serpin b1a, das homolog zum menschlichen Gen ist, für die Biologie der NKT-Lymphozyten nicht zwingend nötig ist. Ich habe festgestellt, dass die Entwicklung und die Immunaktivität dieser Zellen und insbesondere auch ihre Expression von entzündungsfördernden Zytokinen*, nicht durch Serpine reguliert werden.

Was haben Serpine und ein Stellmesser gemeinsam? Serpine sind in gewisser Weise das Stellmesser unserer Immunabwehr! Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Verteidigung unseres Körpers gegen bakterielle Infektionen.

Inwiefern werden Ihre Ergebnisse dazu beitragen, die Forschung voranzubringen?

Die Identifizierung neuer Substrate von Cathepsin G eröffnet neue Perspektiven. Zielstrukturen, die am Zellüberleben oder an der neutrophilen Entzündung beteiligt sind, könnten langfristig die Behandlung von Krankheiten ermöglichen, bei denen die neutrophile  Wirkung für den Organismus zerstörerisch ist, wie z. B. Atherosklerose oder auch chronisch obstruktive Lungenerkrankungen. Die Ergebnisse, die bei NKT-Lymphozyten (Natural Killer T cell) beobachtet wurden, weisen die Wissenschaftsgemeinschaft darauf hin, dass die Biologie dieser Zellen weiter untersucht werden muss, indem der Einfluss anderer Moleküle als Serpin b1 analysiert wird.

Worauf sind Sie bei dieser Arbeit besonders stolz?

Während einer Doktorarbeit muss man sich immer wieder selber in Frage stellen. Man stösst auf viele technische und methodische Probleme und zweifelt oft an der Fähigkeit, das Projekt erfolgreich durchführen zu können. Ich bin stolz darauf, dass ich durchgehalten habe und die Arbeit zu Ende geführt habe.

Was hat Ihnen bei der Arbeit an Ihrer Doktorarbeit besonders gut gefallen?

Der Kontakt und der Austausch mit den anderen Leuten, die am IVI arbeiten. Besonders mit meinem Betreuer, Prof. Dr. Charaf Benarafa, aber auch mit den anderen Studierenden, Technikerinnen und Technikern, Dozentinnen und Dozenten und Mitarbeitenden des IVI. Dank ihnen habe ich viel gelernt.

Wie waren Ihre Jahre am IVI?

Die vier Jahre am IVI sind wie im Flug vergangen. Ich habe die Atmosphäre in unserem Team sehr genossen, die entspannt, aber auch so motivierend war, dass man in Zeiten hoher Arbeitslast alles geben konnte.

Was sind Ihre nächsten Projekte, was werden Sie tun?

Mein Ziel ist es, in der wissenschaftlichen Forschung weiterzumachen und eine akademische Karriere anzustreben. Zurzeit schliesse ich ein Projekt ab, das sich aus den Ergebnissen zur Protease Cathepsin G derselben Gruppe ergibt und das ich hoffentlich demnächst veröffentlichen kann. Danach werde ich mit einem Postdoc im Ausland auf dem Gebiet der Protease-Immunologie weiterfahren. In der Zwischenzeit würde ich auch gerne mehrere Wochen lang reisen, wenn die Gesundheitssituation es zulässt.

Kleines Glossar

*Cathepsin-G-Protease: Die Cathepsin G-Protease ist ein Protein mit katalytischer Kraft, d. h. sie kann andere Proteine in ein oder mehrere Fragmente spalten und so angreifende Krankheitserreger vernichten. Diese Fähigkeit kann auch für ihren Wirt gefährlich sein, weshalb sie in Vesikeln gespeichert werden muss.

*Proteomik-Technik: Die Proteomik-Technik ist eine molekularbiologische Technik, die zur Untersuchung des Proteoms, d. h. der Gesamtheit der Proteine eines Organismus, eingesetzt wird.

*Zytokin: Ein Zytokin ist ein Molekül, das Entzündungen reguliert. Es wird von verschiedenen Zellen in unserem Körper exprimiert- Es dient als Botenstoff für die Zellen unseres Immunsystems und ermöglicht es, deren Aktivität und Funktion zu steuern. Petit glossaire

 

Letzte Änderung 08.02.2023